一例肝切除术后使用槐耳颗粒治疗预后良好的肉瘤样肝内胆管癌患者的病例报告
1.宁波大学附属人民医院 肝胆胰外科（中国浙江宁波）
2.宁波大学附属人民医院 传染病科（中国浙江宁波）
3.宁波大学附属人民医院 病理科（中国浙江宁波）
4.宁波大学附属人民医院 放射科（中国浙江宁波）
摘要
背景 肉瘤样肝内胆管癌（SICC）是一种极其罕见的高度侵袭性肝脏恶性肿瘤。肉瘤样肝内胆管癌S的确切病理机制尚不明确，预后很差。根治性肝切除术联合槐耳颗粒治疗策略的有效性尚未见报道。
病例概述 患者69岁，男性，入院前出现右上腹间歇性疼痛1个月，体重减轻4磅。腹部核磁共振成像和磁共振胰胆管造影显示胆管内有多处结石并伴有肝内外胆管扩张。术前诊断为右肝内胆管结石和肝外胆管结石，故进行了手术切除。胆道镜检查显示右前叶胆管壁增厚，胆管内可见肿块。后进行了活检，快速冰冻切片活检分析表明肿瘤为恶性。最终诊断为肉瘤样肝内胆管癌（分期为T1aN0M0）。术后患者服用槐耳颗粒作为抗癌药物。对患者随访72个月，未出现肿瘤复发或转移。
结论 肉瘤样肝内胆管癌是一种极为罕见的侵袭性恶性肿瘤，诊断的金标准是病理诊断。我们报道了第一例术后用槐耳颗粒作为抗癌药物成功治疗的病例，表明槐耳颗粒是安全有效的。槐耳颗粒抗肉瘤性肝内胆管癌的分子机制有待进一步研究。
关键词 肉瘤样肝内胆管癌 肝切除术 槐耳颗粒 诊断 治疗 病例报告
一、介绍
肉瘤样肝内胆管癌（SICC）是一种罕见的肿瘤，世界范围内仅零星报道，主要是在个别病例报告中1。肉瘤样肝内胆管癌的确切病理机制尚不明确，预后不良，中位生存期仅为6-11个月2。手术切除被推荐为主要治疗方案3；然而，由于具有挑战性的诊断和频繁转移到其它器官或侵犯邻近血管，患者的预后仍然相对较差4。在这里，我们介绍了第一例患者成功使用槐耳颗粒作为术后辅助治疗肉瘤样肝内胆管癌药物的病例。
二、病例介绍
1.主诉
右上腹间歇性疼痛持续1个月，体重减轻4磅。
2.现病史
患者是一名69岁的中国男子，因右上腹间歇性疼痛1个月，体重减轻4磅，于2014年12月入院。术前诊断为右肝内胆管结石、肝外胆管结石和胆囊切除术后状态；故进行了手术切除。术中未发现肝脏占位性病变或相关淋巴结肿大。胆道镜检查显示右前叶胆管壁增厚，胆管内可见肿块（图1A和B）。此外还进行了活检，快速冰冻切片活检分析表明该肿瘤为恶性。因此，我们诊断患者患有恶性肝肿瘤，并进行了右肝联合局部淋巴结切除术。手术时间4.5小时，术中失血量为300ml，术后住院16天。肝组织病理学检查（图2）显示存在肉瘤样肝内胆管癌（1.5cm×1.5cm）。在肝切除边缘、神经或血管中未发现癌症浸润的证据。根据美国癌症联合委员会的TNM分期系统第7版，肿瘤分期为T1aN0M0。
3.既往史
5年前，因胆囊结石合并胆囊炎而在另一家医院进行了胆囊切除术。
4.体格检查
体格检查显示腹部柔软、右上腹压痛、无反跳痛、无腹部肿块或淋巴结肿大。
5.实验室检查
血清学检查数据如下：白细胞计数8.2×109/L[正常值范围：（4-10）×109/L]，中性粒细胞占69.8%；血红蛋白水平129g/L（正常值范围：130-175g/L）；血小板计数为303×109/L[正常值范围（125-350）×109/L]；白蛋白39.3g/L（正常值范围：40-55.0g/L）；球蛋白21.2g/L（正常值范围：20-40g/L）；谷丙转氨酶135U/L（正常值范围：9-50U/L）；谷草转氨酶85U/L（正常值范围：15-40U/L）；总胆红素69.7μmol/L（正常值范围：3.4-17.1μmol/L）；直接胆红素水平为30.4μmol/L（正常值范围：1.7-6.8μmol/L）；HBsAg0.352COI（正常值范围：＜1.000）；HBsAb5.23IU/L（正常值范围：2-10IU/L）；HBeAg0.095COI（正常值范围：＜1.000）；丙型肝炎抗体IgG阴性；甲胎蛋白1.83ng/mL（正常值范围：＜9ng/mL）；癌胚抗原1.88ng/mL（正常值范围：＜5ng/mL）；血清糖类抗原19-9（CA19-9）89.6U/mL（正常值范围：＜35U/mL）。免疫组化染色显示肿瘤中的非典型细胞广谱角蛋白（pan-CK）和波形蛋白呈阳性，而肝细胞石蜡抗原-1（HepPar-1）呈阴性。
6.影像学检查
腹部核磁共振成像（MRI）和磁共振胰胆管造影（MRCP）显示胆管内有多处结石，并伴有肝内外胆管扩张（图1C和D）。腹部超声显示肝右叶有中度回声，提示有炎症改变。
三、最终诊断
肉瘤样肝内胆管癌（分期为T1aN0M0）；右肝内胆管结石；肝外胆管结石；以及胆囊切除术后的状态。
四、治疗
右肝联合局部淋巴结切除术。患者在术后一直服用槐耳颗粒（20克，tid.，p.o.）进行抗癌治疗至今。
五、结果和随访
在外科门诊进行常规随访，肝脏未发现其它新出现的病变。该患者现已随访72个月，未观察到肿瘤复发或转移（图1E和F）。
六、讨论
肉瘤样肝内胆管癌是一种极其罕见的肝内胆管癌组织学亚型，占肝内胆管癌的4.5%1，占肝胆系统恶性肿瘤的不到1%4。英国文献报道少于45例2。肉瘤样肝内胆管癌被世界卫生组织定义为具有梭形细胞区类似梭形细胞肉瘤或纤维肉瘤或具有恶性纤维组织细胞瘤特征的胆管癌5。研究者推测，在肉瘤性肝细胞癌中，经导管动脉化疗栓塞和放疗等抗癌治疗可能导致肉瘤样变化的进化或促进上皮细胞向肉瘤细胞转化3。而肉瘤样肝内胆管癌与抗癌治疗的关系尚无报道6。此外，胆管细胞癌中的肉瘤样改变被认为是由于疾病的自然进展3,7，但导致肉瘤样肝内胆管癌的确切病理机制尚未完全阐明。在我们的病例中，由胆管结石引起的炎症刺激可能是主要原因。肉瘤样肝内胆管癌没有特定的临床特征，在变大或合并肝内外胆管结石之前通常无症状8。肉瘤样肝内胆管癌会产生非特异性的症状或体征如腹痛、发热、腹部肿块、恶心、呕吐、疲劳、体重减轻，以及罕见的继发于肿瘤破裂的急性腹腔内出血。
腹痛和发烧是最常见的症状8。在我们的研究中，患者以腹痛为主要症状，这与以前文献中的报道一致，可能与肝内和肝外胆管结石引发的胆道感染有关。
肉瘤样肝内胆管癌的放射影像表现为肿大的低密度灶，肿块清晰或不清晰，有时伴瘤内出血9，这是与普通肝内胆管癌相似的常见特征。此外，根据之前的研究4,8，血清肿瘤标记物如CA19-9、癌胚抗原和甲胎蛋白在肉瘤样肝内胆管癌中为阴性或较低，也可能不足以诊断肉瘤样肝内胆管癌。因此，肉瘤样肝内胆管癌的最终诊断只能通过活检来确定，并且依赖于组织病理学和免疫组化检查。
肉瘤样胆管细胞癌的组织病理学特征表明，腺癌细胞与分化的肉瘤样细胞共存，这些细胞呈梭形、圆形或椭圆形，排列成束或编织状。针对胆管上皮癌标记物（如pan-CK、CK19、CK8）和间充质肿瘤标记物—波形蛋白的肿瘤免疫组化染色均为阳性，而对用于区分肝细胞癌与胆管癌和转移癌的HepPar-1为阴性6,10。在我们的病例中，pan-CK、CK19和波形蛋白呈阳性，而HepPar-1呈阴性，这与之前报告中描述的结果相似。
肉瘤样胆管细胞癌恶性程度明显高于传统胆管癌。到目前为止，尚无明确的综合治疗肉瘤样胆管细胞癌的方法，但根治性肝切除术通常被推荐为第一治疗选择，接受手术切除的肉瘤样胆管细胞癌患者的生存率明显高于未接受手术的患者3,10。因此，完全切除肿瘤，如常规肝叶切除术、半肝切除术和三段切除术，可能会获得满意的治疗结果。Malhotra等人报道，术后联合吉西他滨和顺铂治疗可改善肝切除术后肉瘤样胆管细胞癌患者的预后，并将生存时间延长至29个月7。具教沅等人还报道，肝切除术后作为辅助化疗的阿霉素、紫杉醇、顺铂和环磷酰胺可能会延长肉瘤样癌患者的生存时间11。相比之下，Aghajanian等人描述肉瘤样子宫癌对紫杉醇和卡铂的组合不够敏感12。肉瘤样胆管细胞癌术后辅助化疗的疗效尚未得到证实。
槐耳颗粒是槐耳菌质的水样提取物产品，是经中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的中药产品。槐耳颗粒不同于细胞毒性药物、靶向药物或免疫节点抑制剂，可单用或与化疗或放疗联用，从而提高治效，延长无复发生存期，降低恶性淋巴瘤、骨肉瘤、肝癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、，胰腺癌、胃癌和结肠癌复发率13,14。目前，尚无槐耳颗粒治疗肉瘤样胆管细胞癌的疗效报道。在本病例中，患者不间断服用槐耳颗粒作为术后辅助治疗。术后增强CT和增强MRI显示无肿瘤复发。常规随访在外科门诊持续进行，未观察到肝脏出现其他病变。患者现已随访72个月，未观察到肿瘤复发或转移。祁彤彤等人报道，槐耳颗粒可以抑制N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达，从而防止肿瘤细胞的转移15。此外，槐耳颗粒可以通过抑制STAT3的激活来阻断STAT3信号通路。这可能是槐耳颗粒有效性的主要机制。然而，这是第一项使用槐耳颗粒作为肉瘤样胆管细胞术后辅助治疗的研究；槐耳颗粒的疗效尚不清楚，有待进一步研究。
七、结论
肉瘤样肝内胆管癌是一种极为罕见的侵袭性恶性肿瘤，诊断的金标准是病理诊断。我们报道了第一例术后用槐耳颗粒作为抗癌药物成功治疗的病例，表明槐耳颗粒是安全有效的。槐耳颗粒抗肉瘤性肝内胆管癌的分子机制有待进一步研究。
作者贡献
冯济业、李先鹏、吴宗杨、应立平、忻畅、戴珍珍和沈耀医治了患者；冯济业和吴益峰查阅了文献，并主要负责撰写文稿；吴吴益峰对文稿进行了批判性的审查和编辑。
知情同意声明
已获得患者的知情书面同意，以发布本报道和任何附带图像。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
病例报告撰写规范指南清单（CARE Checklist 2016）声明
作者阅读了《病例报告撰写规范指南清单》（2016年），并根据《病例报告撰写规范指南清单》（2016年）准备和修订了文稿。
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